Působení oxidu dusnatého v organismu
Farmakologický účinek nitroglycerinu nebo nitroprusidu byl znám před tím, než bylo popsáno, že je to právě oxid dusnatý, který způsobuje relaxaci hladkého svalstva cév, zlepšuje místní prokrvení a vyvolává pokles krevního tlaku .
Mechanismus vzniku
Oxid dusnatý (NO) je syntetisován ze semiesenciální aminové kyseliny L-argininu enzymem nitric oxid syntázou (NOS) . NOS se vyskytuje ve třech formách : dvě z nich jsou konstitutivní – v určitých tkáních přítomné v neaktivní podobě, hlavně v endotelu cév (eNOS) a v centrálním i periferním nervovém systému (nNOS), třetí forma je inducibilní (iNOS) – její tvorba je indukována vnějšími podněty a vytváří se hlavně v makrofázích a v neutrofilních leukocytech. Konstitutivní NOS musí být aktivovány vazbou Ca ++ na kalmodulin. Inducibilní NOS je již aktivována Ca++ a kalmodulinem. V místech kde je zjištěna NOS lze histochemicky prokázat i diaforázu redukovaného nikotinamid-dinukleotid-fosfátu ( d NADPH). Nejznámějšími inhibitory tvorby NOS jsou nitro-l-arginin a metylester argininu (NAME) . V organismu existují i endogenní mechanismy, které odstraňují NO. Jako vychytávač NO se uplatňuje např. hemoglobin, s nímž se NO velice aktivně váže za vzniku methemoglobinu, který může být redukován na deoxyhemoglobin .
Uplatnění nitric oxidu v řízení krevního oběhu
Endoteliální relaxační faktor (EDRF) je NO, uvolňovaný z cévního endotelu. Určuje bazální cévní tonus, včetně vazodilatace jako odpovědi na hormorální a chemické reakce. NO – závislý vazodilatační cévní tonus je důležitý pro regulaci krevního toku a tlaku.
Mechanismus účinku je vysvětlován vazbou NO s rozpustnou qunylátcyklázou (sGC) ve vaskulárních buňkách hladkého svalu, to vede ke zvýšení koncentrace cGMF a vyvolá vaskulární relaxaci. Inhibice tvorby NOS a tím nedostatek NO, způsobuje, že jsou v převaze endoteliny, vyvolávající vasokonstrikci. Je důležité, aby při regulaci krevního oběhu byly vasokonstrikční a vasorelaxační mechanismy v dynamické rovnováze. Relaxace cévní stěny účinkem EDRF je mohutnější v arteriích než ve venách. Na cévách inervovaných necholinergními a neadrenergními nervovými vlákny, se nitric oxid zřejmě uplatňuje jako neurotransmiter, i když kriteria pro klasický transmiter nesplňuje : není soustřeďován ve váčcích a jeho činnost není spojena s buněčnou ani jadernou membránou, vyskytuje se ve velkém množství v cytoplasmě, je pravděpodobné, že se uvolňuje exocytózou.
Uplatnění oxidu dusnatého v činnosti jiných systémů
Respirační systém : vdechování plynné směsi obsahující nepatrné množství ( 0.001 %) NO způsobí v plicích vasodilataci, zvýší prokrvení a ventilaci . Používá se při respiračních disfunkcích.
Gastrointestinální systém : zprostředkuje nonadrenergní relaxaci – dilataci žaludku, při zvýšeném nitrožaludečním tlaku : proto je nezbytný pro jeho fyziologickou funkci .
Urogenitální systém : nitric oxid je odpovědný za relaxaci corpora cavernosa a erekci. Zvyšuje prokrvení vylučovacího systému.
Imunitní systém : při infekcích se v makrofázích a v neutrofilních leukocytech ve zvýšeném množství tvoří aktivací NOS z L- argininu NO. Inhibitorem tohoto děje jsou glukokortikoidy. NO proniká do bakterií a nádorových buněk , váže se na mitochondriální enzymy a blokuje syntézu kyseliny deoxyribonukleové v jádře a působí tak cytostaticky a cytotoxicky .
Nervový systém: nitric oxid ovlivňuje cholinergní neurony v předním mozku, a tím se zlepší průtok krve mozkem. Zvýšení tvorby nitric oxidu může proto zlepšit některá neurodegenerativní onemocnění ( Alzheimerova choroba)
V cholinergních neuronech přivádějících do mozkové kůry aferentaci z mesopontinní aktivační části retikulární formace byla rovněž prokázána NOS a tím produkce NO. Tato část retikulární formace zajišťuje bdění a proto úroveň tvorby NO moduluje spánek a bdění .
Aktivace NMDA receptorů v zadních rozích míšních je důležitá pro manifestaci termické bolesti a proto blokáda produkce NO (např. NAME) působí antinocicepčně .
Endogenní vznik NO a jeho účinky jsou popisovány teprve během posledních let ( 1992 byl označen za molekulu roku). Jistě bude další jeho působení časem rozšířeno.
